Síndrome de CACH

Ataxia infantil con hipomielinización encefálica

La ataxia infantil con hipomielinización en el sistema nervioso central, enfermedad de desvanecimiento de la sustancia blanca (CACH/VWM) se caracteriza por la ataxia, espasticidad y la atrofia óptica variable. Los fenotipos van desde un tipo infantil subagudo (inicio < un año), un tipo temprano de inicio en la niñez (inicio a los cinco años), un tipo de inicio juvenil tardío (inicio de 5 a 15 años) y un tipo con inicio en la adultez.

En tipos de inicio temprano, el deterioro es normalmente seguido por un deceso rápido; en los tipos de inicio tardío el deterioro mental es normalmente más lento y moderado. El deterioro progresivo crónico puede ser exacerbado por la deterioración rápida durante enfermedades febriles o seguido por trauma de cabeza.

¿ Qué es la sustancia blanca ?

La materia blanca es el tejido a través del cual los mensajes pasan entre las diferentes áreas de la materia gris en el sistema nervioso.

El cerebro humano se compone de materia gris y materia blanca. La materia gris se compone de cuerpos celulares neuronales, e incluye las regiones del cerebro implicadas en el control muscular, la percepción sensorial como la vista y el oído, la memoria, las emociones y el habla.

La materia blanca es el tejido a través del cual los mensajes pasan entre las diferentes áreas de la materia gris en el sistema nervioso. El uso de una red informática como una analogía, la materia gris puede ser pensado como los ordenadores reales en sí, mientras que la materia blanca representa los cables de red que conectan los ordenadores entre sí. La materia blanca tiene dos componentes principales: las fibras nerviosas (axones) y la vaina de mielina que rodea las fibras nerviosas. La sustancia blanca obtiene su color de la vaina de mielina que rodea las fibras nerviosas.

La vaina de mielina tiene dos funciones: el aislamiento y la aceleración de la conducción del impulso a través de las fibras nerviosas. El aislamiento es importante para la prevención de cortocircuitos. A través de su construcción especial, la mielina también acelera la propagación de los impulsos a lo largo de las fibras nerviosas. La mielina es una parte esencial de la sustancia blanca. Cuando la vaina de mielina se daña o desaparece, la conducción de los impulsos a lo largo de las fibras nerviosas se ralentiza o falla completamente. En consecuencia, las funciones cerebrales se vuelven obstaculizado o pueden perderse.

Los síntomas ( VWM )

vanishing white matter

Por lo general, el desarrollo temprano de los pacientes con fuga de la sustancia blanca es normal. Los primeros signos claros de la enfermedad ocurren típicamente en la infancia o en la primera infancia, pero pueden presentar a finales de la niñez, la adolescencia o incluso la edad adulta.

El curso de la enfermedad es crónica y progresiva, con episodios adicionales de degradación más rápida y severa. Estos episodios son precipitados por infecciones con fiebre y / o trauma menor en la cabeza. En particular, a raíz de una infección con fiebre, los pacientes pueden deteriorarse durante días con pérdida de habilidades motoras, pérdida de visión, convulsiones epilépticas, vómitos, irritabilidad, depresión de la conciencia y finalmente coma. Algunos pacientes mueren durante el estado de coma; otros se recuperan lentamente, pero nunca hasta el mismo nivel que antes de la coma.

Los signos motores consisten en ataxia cerebelosa y la espasticidad variable. Disminución de la visión debido a la atrofia óptica se produce en algunos pacientes. Las capacidades mentales están relativamente conservados. La gravedad de la enfermedad es altamente variable. Algunos pacientes mueren dentro de un par de meses, mientras que otros pacientes sólo se convierten en silla de ruedas depende después de muchos años de evolución de la enfermedad.

Genética

VWM es una enfermedad hereditaria con un modo de herencia autosómico recesivo

VWM es una enfermedad hereditaria con un modo de herencia autosómico recesivo. Un trastorno autosómico recesivo significa dos copias de un gen anormal deben estar presentes para que la enfermedad se desarrolle. Una persona afectada por lo general tiene padres no afectados que llevan cada uno una sola copia del gen mutado (y se conocen como portadores).

Dos personas no afectadas, o portadores, tienen un 25% de probabilidades en cada embarazo de tener un hijo en común que se ve afectado por la trastorno. Cada niño tendrá un 50% de probabilidades de heredar un solo gen anormal, lo que haría que el niño portador.

VWM es el resultado de mutaciones en cualquiera de los 5 genes que codifican subunidades del factor de iniciación de la traducción eIF2B.  Los genes son identificados como EIF2B1, EIF2B2, EIF2B3, EIF2B4 y EIF2B5

La función de eIF2B

es esencial en todas las células del cuerpo

eIF2B es un factor que es esencial en la producción de todas las proteínas en el cuerpo. ADN se transcribe en ARN; ARN se traduce en proteínas. eIF2B juega un papel esencial en la iniciación de la traducción de todas las proteínas. También es importante en la regulación de la síntesis de proteínas. En condiciones de estrés, tales como fiebre, las proteínas pueden coagular. Uno de los mecanismos de defensa de la célula es disminuir la producción de proteínas para evitar esta alteración de la coagulación de las proteínas. En condiciones febriles, eIF2B puede ser el factor más importante para disminuir la producción de proteínas.

Con esta información, ahora hay algunas características de la enfermedad que entendemos. Hasta el momento, no hemos observado pacientes con dos mutaciones que destruirían la actividad eIF2B completamente. Siempre encontramos una o, más a menudo, dos mutaciones “leves”. La vida sólo es posible si alguna actividad eIF2B permanece.

También entendemos ahora más acerca de la sensibilidad de los pacientes VWM a condiciones de estrés, tales como fiebre, aunque todavía no sabemos el mecanismo a nivel celular. Posiblemente, el eIF2B mutado tiene una actividad suficiente para condiciones normales, pero no para disminuir la producción de proteínas bajo estrés. Si este es el caso, las proteínas que todavía se producen bajo el estrés podrían coagularse. Otra posibilidad es que el eIF2B mutado es lábil y que falla la recuperación de la síntesis de proteínas después de estrés.

eIF2B es esencial en todas las células del cuerpo. Por tanto, es difícil entender por qué los pacientes sólo tienen una enfermedad del cerebro y por qué otros órganos no están involucrados. Puede ser que las estructuras más sensibles a los efectos perjudiciales de los tapones de proteínas son los axones, las muy largas y muy finas extensiones de neuronas.  

Los niños con un comienzo muy temprano y enfermedad grave son los únicos pacientes VWM que pueden tener implicación multiorgánica, con los problemas de los ojos (cataratas), el hígado, los riñones y el páncreas.

Enlaces

de interés

ELA ESPAÑA

http://www.elaespana.es/

Asociación Civil de Ataxias de Argentina

www.atar.org.ar/index.php/2012-03-16-04-02-49/ataxia-cach

Orpha.net The portal for rare diseases and orphan drugs

www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=135&lng=ES

VWMfoundation.org

http://vwmfoundation.org/index.php/home

Vanishing White Matter Disease

http://ulf.org/vanishing-white-matter-disease